Гиперфенилаланинемией (ГФА) называют группу генетических заболеваний, которые вызывают повышение аминокислоты фенилаланин (ФА) в крови больного.
Заболевания из группы ГФА наследуются по аутосомно-рецессивному типу, то есть малыш рождается с заболеванием только при условии, что он получил одинаковую порцию «поломанных генов» как от мамы, так и от папы.
Фенилаланин (ФА) – незаменимая для человека аминокислота, которая содержится в белке. Она не вырабатывается организмом самостоятельно, а поступает в организм с пищей, содержащей белок.
Выделяют две основные формы ГФА, определяющиеся по генетическому анализу:

• Фенилкетонурия (ФКУ) – недостаток важного фермента печени – фенилаланингидроксилазы (ФАГ), вызванный генной поломкой в гене РАН. В результате данной поломки поступающий в организм больного фенилаланин не преобразовывается в тирозин, а накапливается в организме и отравляет все системы – сильнее всего центральную нервную систему. ФКУ составляет 98% от всех случаев обнаружения ГФА.
• Нарушения обмена тетрагидробиоптерина (BH4-дефицитная ГФА) – (устаревшее название «атипичная» ФКУ) данное заболевание называют гетерогенным, то есть оно может быть вызвано мутациями в разных генах. При данном заболевании в организме имеется недостаток других ферментов, которые участвуют в процессе преобразования тетрагидробиоптерина (BH4). Тетрагидробиоптерин является коферментом, то есть он необходим, чтобы фермент качественно работал (своего рода подмастерье). BH4-дефицитная ГФА составляет 2% от всех случаев обнаружения ГФА.

В организме здорового человека фенилаланин участвует в двух типах важных процессов: бо́льшее количество преобразуется в другую аминокислоту – тирозин, остальное количество ФА используется для построения собственных белков организма (мышц, соединительной ткани и пр.). Преобразованием фенилаланина в тирозин как раз занимается фермент фенилаланингидроксилаза (ФАГ).
В далеком 1934 году к одному биохимику в Норвегии Ивару Асбьерну Феллингу обратилась женщина, мама двух ребят с задержкой умственного развития. Мама детей пояснила, что при рождении у них все было в норме, но с возрастом интеллект детей угасал, так же женщина обратила внимание на сильный «мышиный» запах от ребят. Биохимик исследовал образцы мочи детей и обнаружил в них высокую концентрацию фенилпировиноградной кислоты – продукта распада фенилаланина. Открытие ученого-медика было уже не в силах спасти детей от прогрессирующей умственной отсталости, но с тех пор оно спасло жизни большого количества других детей по всему миру.
В 1958 году 1,5-годовалой племяннице американского микробиолога Роберта Гатри ставится диагноз «Фенилкетонурия». К этому времени другими учеными по имени Хорст Бикель и его коллегами было определено, что лечить ФКУ можно диетой с пониженным содержанием белка. Однако, оставалась проблема выявления таких больных – родители детей били тревогу при наличии серьезных нарушений функций и систем ребенка. В раннем возрасте не удавалось выявлять ФКУ из-за особенностей проводимого теста (смешивание мочи с хлоридом железа). Тест проводился исследованием материала на концентрацию фенилпировиноградной кислоты, в моче младенцев не содержалось необходимой концентрации данной кислоты, что показывало ложноотрицательные результаты исследования. В то время Гатри воспитывал сына-инвалида, диагноз сына (умственная отсталость) вызвал интерес к причинам и профилактике умственной отсталости, а диагноз племянницы обратил внимание на возможность предотвращения умственной отсталости в зависимости от ее причин. Гатри поддержали также другие коллеги, сделав акцент на то, что раннее выявление ФКУ может предотвратить серьезные инвалидизирующие последствия заболевания и подарить ребенку шанс на счастливую и полноценную жизнь. В 1961 году лаборатория Гатри начала активно исследовать кровь новорожденных американских младенцев по новому разработанному Гатри тесту. В 1961-1962 годах из 400 000 обследованных лабораторией младенцев у 39 выявили ФКУ, что позволило вовремя начать лечение и спасти их интеллект.
День рождения Роберта Гатри совпадает с днем рождения Хорста Бикеля – 28 июня. Во всем мире этот день провозглашен Международным днем Фенилкетонурии.
Диагноз «Фенилкетонурия» может быть поставлен пациенту в результате двух основных диагностических мероприятий: исследование уровня фенилаланина в крови до начала лечения и подтверждение диагноза генетическим методом (поиск мутаций/поломок гена). При ФКУ генетические поломки всегда находятся в гене РАН.
В зависимости от активности фермента ФКУ можно разделить на три формы:

• Легкая форма ФКУ. Исследование уровня фенилаланина в крови до начала лечения покажет уровень ФА 120-360 мкмоль/л (или 2-6 мг/дл). Такая форма заболевания не отменяет необходимость наблюдения пациента и проведения дополнительных диагностических мероприятий для сохранения здоровья пациента. Как правило, строгой диеты с исключением из рациона ФА таким пациентам не назначают, однако пациенты должны контролировать уровень ФА в крови и регулярно наблюдаться у лечащего врача.
• Умеренная (среднетяжелая) форма ФКУ. Исследование уровня фенилаланина в крови до начала лечения покажет уровень ФА 360-1200 мкмоль/л (или 6-20 мг/дл). Такая форма заболевания, как правило, предполагает наличие небольшой активности ФАГ. При такой форме ФКУ больному назначается диета с пониженным содержанием фенилаланина, специализированные продукты лечебного питания (аминокислотные смеси без ФА). Также пациентам с такой формой заболевания рекомендуется пройти тестирование препаратом с действующим веществом «Сапроптерин» - синтетическому аналогу тетрагидробиоптерина. При положительном результате теста к терапии пациента добавляют данный препарат, что позволяет расширить рамки низкобелковой диеты.
• Тяжелая форма ФКУ (иногда ее еще называют классической). Исследование уровня фенилаланина в крови до начала лечения покажет уровень ФА более 1200 мкмоль/л (или более 20 мг/дл). При такой форме заболевание активность фермента ФАГ наименьшая. Пациенту также назначается строгая диета с пониженным содержанием белка, специализированные продукты лечебного питания (аминокислотные смеси без ФА). В некоторых случаях, при известных генетических поломках, пациенту может быть назначено тестирование Сапроптерином. При положительном результате тестирования пациенту к диетотерапии добавляется Сапроптерин, не исключая при этом прием специализированных продуктов лечебного питания (аминокислотных смесей без ФА).

В настоящее время у пациентов с ФКУ не диагностируются те тяжелые последствия нелечения, как ранее. Однако, очень редко, но встречаются случаи, когда ребенка «пропустили» во время неонатального скрининга или, что еще страшнее, родители отказались следовать назначенной врачом диете. В таких случаях у детей может развиться тяжелая умственная отсталость, у 50% больных развиваются эпилептические приступы, могут развиться различные неврологические расстройства, например, тремор рук. Нарушаются такие важные процессы, как миелинизация нейронов, снижается плотность белого вещества головного мозга. В результате постоянного нарушения метаболизма фенилаланина образование дофамина, серотонина, норадреналина снижается до минимума.

Данные формы ГФА в разное время имели разные названия – злокачественная ФКУ, атипичная ФКУ или кофакторная ФКУ. В настоящее время формы этого вида ГФА в медицинской литературе отражены как «нарушения обмена тетрагидробиоптерина» или «BH4-дефицитная ГФА».
С 70-х годов ХХ века известно несколько форм BH4-дефицитной ГФА, при этом не у всех форм отмечается повышение уровня ФА в крови. Например, при ДОФА-зависимой дистонии уровень ФА в крови не повышается, но повышается в головном мозге, что вызывает те же осложнения, что и при других формах BH4-дефицитной ГФА.
Формы BH4-дефицитной ГФА, связанные с нарушением обмена тетрагидробиоптерина (BH4):

• Тип А обусловлен недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы (PTPS), участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина (BH4) из дигидронеоптеринтрифосфата,
• Тип В обусловлен недостаточностью гуанозинтрифосфатциклогидролазы 1 (GTPCH), которая функционирует на начальных этапах синтеза BH4, преобразуя гуанозин 5′–трифосфат в дигидронеоптеринтрифосфат,
• Тип С обусловлен дефицитом дигидроптеридинредуктазы (DHPR), которая контролирует восстановление BH4 из дигидробиоптерина, обеспечивая его реактивацию,
• Тип D обусловлен дефицитом птерин-4-αкарбиноламиндегидратазы (PCD), которая также участвует в восстановлении BH4,
• ДОФА-зависимая дистония обусловлена дефицитом сепиаптеринредуктазы (SPR), который принимает участие в заключительном этапе синтеза BH4.

К BH4-дефицитной ГФА относится также ГФА без дефицита тетрагидробиоптерина (BH4), обусловленную мутациями в гене DNAJC12, кодирующем белок JDP1. Такую ГФА отнесли к группе BH4-дефицитной ГФА в связи с тем, что клиническая картина пациентов с этой формой сильно схожа с клинической картиной других форм BH4-дефицитной ГФА, так как белок JDP1 выполняет функцию схожую с BH4, а именно участвует в метаболизме нейротрансмиттеров и процессе сворачивания белка фермента ФАГ.
При отсутствии лечения у пациентов с BH4-дефицитной ГФА развиваются такие осложнения как дефицит важнейших нейротрансмиттеров и моторные нарушения. При тяжелом течении заболевания состояние пациента ухудшается вплоть до возникновения судорог, низкого тонуса мышц всего туловища, нарушения походки, тремора рук, расстройства глотания, нарушения терморегуляции, эпизодического содружественного отклонения глаз, в редких случаях – микроцефалия. При этом уровень ФА в крови таких пациентов может сильно различаться – от 360 мкмоль/л (6 мг/дл) до 2500 мкмоль/л (около 42 мг/дл).
При таких формах BH4-дефицитной ГФА низкобелковая диета неэффективна, необходимо применение Сапроптерина. Даже при сохранении нормального уровня ФА в крови таких пациентов здоровье пациентов будет ухудшаться, все больше осложнений будет диагностироваться у пациента.

К еще одной разновидности ФКУ относят такое понятие, как «Материнская ФКУ». Это нельзя назвать заболеванием, это больше комплекс симптомов, связанный не с мутациями в генах, а с заболеванием, которое прогрессирует у беременной матери и влияет на плод.
Если девушка с ФКУ в период беременности не соблюдает лечение ФКУ, назначенное ей врачом, то все ядовитые продукты распада ФА влияют не только на нее саму, но и на ее малыша, которого она в себе носит.
К страшным симптомам Материнской ФКУ, которые развиваются у ее еще нерожденного малыша, относятся задержка внутриутробного развития, микроцефалия, врожденный порок сердца и другие пороки развития, интеллектуальную недостаточность до 90%.
Однако, если девушка с ФКУ соблюдает предписания врача до и во время наступления беременности, то риск развития таких симптомов стремится к нулю, риски такие же как и у здоровой беременной женщины.

При выявлении у пациента Фенилкетонурии ему назначается гипофенилаланиновая диета.
Гипофенилаланиновая диета – это диета с пониженным содержанием фенилаланина или низкобелковая диета. Низкобелковой ее называют в связи с тем, что невозможно ограничить поступление в организм только какой-то одной из аминокислот белка, например, фениланалина, ограничивается весь белок с подсчетом содержания в нем фенилаланина.
При этом какое-то небольшое количество ФА все же необходимо организму, полностью исключить ФА из рациона нельзя. Организм малыша растет и ФА необходим в том числе и для роста всех тканей ребенка.
Гипофенилаланиновая диета состоит из трех самых основных составляющих:

• Естественные продукты с низким содержанием ФА,
• Специализированные низкобелковые продукты питания для больных ФКУ,
• Специализированные продукты лечебного питания для лечения больных ФКУ (аминокислотные смеси без ФА).

Каждый из этих «трех китов» важен и незаменим.
Естественные продукты с низким содержанием белка, такие как овощи, фрукты, ягоды, жиры, масла, сахароза и фруктоза, необходимы организму по разным причинам. Какие-то продукты насыщают организм естественными витаминами, минералами, микроэлементами, клетчаткой, какие-то помогают достичь нормальных показателей калорийности рациона и улучшить вкус пищи.
К специализированным низкобелковым продуктам питания для больных ФКУ относятся в основном крахмаломучные продукты – заменители круп, муки, яиц. Это могут быть сухие смеси для выпечки, макароны, макаронные изделия в виде риса (в качестве заменителя риса), сухие порошки – заменители молока, а также готовая продукция – низкобелковый (гипофенилаланиновый) хлеб, булочки, кексы, печенья, вафли, сушки и др. Необходимость применения таких продуктов в рационе продиктована тем, что предел поступающего в организм ФА ограничен, его нарушать нельзя. Однако, вместе с этим пациенту с ФКУ необходимо потреблять необходимую суточную калорийность для того, чтобы избежать процессов расщепления собственных запасов белка, которые возникают, когда человек испытывает голод. Применяя в рационе больного с ФКУ только естественные низкобелковые продукты возникает риск либо «перебрать» белка, либо «недобрать» калорийности, что в любом из этих случаев приведет к повышению уровня ФА в крови и всем вытекающим последствиям.
Специализированные продукты лечебного питания для больных ФКУ (аминокислотные смеси без ФА) предназначены для компенсации того дефицита других важных аминокислот, витаминов и минералов, который возникает при ограниченной гипофенилаланиновой диете. Аминокислотные смеси для детей раннего возраста также содержат небольшую дозу жиров и углеводов.
Невозможно лечение ФКУ только низкобелковой диетой без приема специализированных продуктов лечебного питания, это вызовет большое количество дефицитов других необходимых организму элементов. Как и невозможно использование аминокислотных смесей без ФА в качестве единственного источника питания.
В некоторых случаях больным ФКУ (не BH4-дефицитной ГФА) в дополнение к диетотерапии и приему специализированных продуктов лечебного питания назначается лекарственный препарат с действующим веществом Сапроптерин. Такое назначение возможно после положительного результата тестирования данным препаратом. На данное тестирование направляются те больные ФКУ, чьи мутации в генах позволяют сделать вывод, что фермент имеет остаточную активность.
 При BH4-дефицитной ГФА основным лечением является прием препарата Сапроптерин. При данной форме ГФА низкобелковая диета неэффективна, даже при условии достижения на диете нормальных уровней ФА в крови.

До 2007 года лечение ФКУ подразумевало применение только диетотерапии с приемом аминокислотных смесей без ФА.
С 13 декабря 2007 года в терапию пациентов с ФКУ включили препарат Сапроптерин, в связи с его одобрением Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). 2 декабря 2008 года Сапроптерин одобрен в Европе, а в России зарегистрирован с 2015 года.
При некоторых мутациях больных ФКУ Сапроптерин способен улучшить работу фермента ФАГ за счет стимуляции работы кофермента – тетрагидробиоптерина (ВН4). При применении Сапроптерина пациенты с ФКУ отмечали значительное улучшение показателей уровня ФА в крови, что позволяло им расширить диету. Особенно это было актуально для детей подросткового возраста, чей аппетит и потребность в калориях возрастали, а квота белка оставалась прежней.
Ответ на терапию Сапроптерином напрямую зависит от мутаций в гене, вызвавшем ФКУ. Есть ряд мутаций, при которых 100% ответа не будет, к ним относится и самая распространенная мутация среди жителей России - р.R408W. В целом на терапию Сапроптерином отвечают 15-25% протестированных.
Сегодня исследование генетических поломок не является обязательным с точки зрения закона, однако медики рекомендуют тем, у кого ФКУ подтверждена биохимическим методом, сдать кровь и на генетические поломки. В некоторых регионах России это можно сделать через региональные медико-генетические центры или консультации, где же этого нет – можно обратиться в ФГБНУ МГНЦ (https:// med-gen.ru), там работает бесплатная программа.
С 2019 года на горизонте лечения ФКУ появился еще один препарат – Пегвалиаза. Это фермент, который помогает организму расщеплять излишки ФА и безопасно выводить их из организма. Несмотря на то, что это фермент, данную терапию нельзя назвать стандартной ферментозаместительной терапией, так как в этом случае возмещают не недостающий фермент, а его аналог.
Как Пегвалиаза это делает? В составе Пегвалиазы находится преобразованная фенилаланин-аммиак-лиаза (PAL), которая расщепляет ФА в аммиак и транс-бета-фенилакриловую кислоту. Эти продукты распада выводятся из организма с мочой.
Применение данного препарата возможно только пациентами старше 16 лет, у которых наблюдается повышение уровня ФА в крови на действующей терапии свыше 600 мкмоль/л (10 мг/дл). Это связано с возможностью развития таких побочных эффектов как анафилактический шок и аллергические реакции. Также для Пегвалиазы характерна сложная система дозирования препарата, включающая фазы индукции, увеличения и поддержания дозы. Дополнительно пациентам для предупреждения нежелательных последствий рекомендуется принимать препараты для желудочно-кишечного тракта, противоаллергенные и жаропонижающие препараты. Также пациентам рекомендовано всегда иметь при себе автоинъектор норадреналина.
В России препарат Пегвалиаза закупает Фонд «Круг добра». В августе 2022 года российский пациент с ФКУ из Калуги первым получил инъекцию Пегвалиазы. Препарат пациенту ввели на базе Калужской областной детской больницы под наблюдением врачей.